Le conseil scientifique du CNGE a pris connaissance des nouvelles recommandations de la Haute Autorité de santé (HAS) intitulées « Stratégie thérapeutique du patient vivant avec un diabète de type 2 » comportant 142 recommandations dont 9 de rang A, 14 de rang B, 27 de rang C et 95 simples avis d’experts¹.
Cette nouvelle recommandation souligne l’importance d’une prise en charge globale des patients ayant un diabète de type 2 avec pour objectif la prévention cardiovasculaire, basée sur le dépistage et la prise en charge des différents facteurs de risques cardiovasculaires (rang A). Les traitements non pharmacologiques sont recommandés chez l’ensemble des patients, associant une promotion de l’activité physique (grade B) et une prise en charge nutritionnelle personnalisée (grade C).
Sur le plan médicamenteux, quel que soit le taux d’hémoglobine glyquée (HbA1c) :

• les inhibiteurs du SGLT2 (iSGLT2)* ou les agonistes du GLP1 (aGLP1)** sont recommandés chez les patients ayant un antécédent de maladie cardiovasculaire (grade A) ;
• les iSGLT2 sont recommandés chez les patients ayant une insuffisance cardiaque ou une maladie rénale chronique (grade A) ;
• la prescription d’un iSGLT2 ou d’un aGLP1 peut être envisagée en cas de haut risque cardiovasculaire (grade B).

POURQUOI LA METFORMINE SYSTÉMATIQUEMENT EN 1^re INTENTION ?

Cependant, dans cette recommandation, la metformine reste le traitement de 1^re intention chez tous les patients, en l’absence de contre-indication (grade C), malgré l’absence de bénéfice clinique formellement démontré en première ligne sur les complications micro- et macrovasculaires dans des revues systématiques avec méta-analyses^2,3. De plus, cette stratégie ne semble pas soutenue par les données médico-économiques en tenant compte du coût des médicaments en France, qui feraient privilégier les aGLP1 et iSGLT2⁴. Par ailleurs, chez les patients ayant une maladie cardiovasculaire, une insuffisance cardiaque ou une maladie rénale chronique, la metformine n’est pas recommandée en 1^re intention par d’autres sociétés savantes (Société américaine de diabétologie⁵, Société européenne de diabétologie⁶ et Société européenne de cardiologie⁷). La recommandation de la HAS peut être expliquée par l’absence de remboursement des aGLP1 et iSGLT2 en monothérapie de première ligne bien que ces deux principes actifs aient une autorisation de mise sur le marché (AMM) en monothérapie en cas d’intolérance ou de contre-indication à la metformine¹.

POURQUOI UNE CIBLE D’HBA1C TOUJOURS AUSSI STRICTE ?

Même si ce n’était pas l’objectif principal de cette recommandation, la HAS maintient la cible d’HbA1c à 7 % pour la majorité des patients, tout en précisant qu’il y a des débats sur la place de l’HbA1c comme critère de substitution pertinent pour la survenue des complications du diabète de type 2. Le conseil scientifique du CNGE avait déjà relevé que proposer des cibles d’HbA1c ne reposait pas sur des données scientifiques bien établies⁸. Ceci a été confirmé par une revue systématique récemment publiée dans le JAMA portant sur 12 méta-analyses, dont 3 ont montré que la diminution d’HbA1c était associée à une réduction du risque d’événements cardiovasculaires, mais 9 fournissaient des preuves contradictoires sur la corrélation entre les variations d’HbA1c et la mortalité toutes causes, la mortalité cardiovasculaire, la survenue d’infarctus
du myocarde, d’accident vasculaire cérébral, d’insuffisance cardiaque, de maladie rénale, de neuropathie et d’événements vasculaires périphériques⁹. Aussi, les recommandations de l’American College of Physicians proposent des cibles d’HbA1c moins strictes, entre 7 % et 8 %, pour l’ensemble des patients¹⁰. Cette attitude semble plus logique compte tenu de l’absence de preuve que des cibles plus strictes apportent un bénéfice aux patients.
Au total, le conseil scientifique du CNGE souligne la prise en compte des données scientifiques récentes dans cette recommandation de la HAS, plaçant les iSGLT2 et les aGLP1 au rang de thérapeutiques médicamenteuses majeures du diabète de type 2 devant faire privilégier ces deux classes sur les autres antidiabétiques. En complément, il est utile de rappeler que les statines et les inhibiteurs de l’enzyme de conversion ont un haut niveau de preuve en termes de réduction de la morbimortalité chez les patients atteints de diabète de type 2 à haut risque cardiovasculaire¹¹. Cette nouvelle recommandation, attendue depuis des années, pourrait permettre d’améliorer la prise en charge des patients atteints de diabète de type 2, notamment sur le risque de complications.
Dans cet objectif, en cohérence avec les données de la science, le conseil scientifique du CNGE souhaite que les aGLP1 et iSGLT2 soient remboursés en monothérapie, notamment en cas de maladie cardiovasculaire établie. De nouvelles recommandations discutant les cibles thérapeutiques du diabète devraient être menées avec la méthode GRADE^12,13, pour plus de pertinence et de cohérence avec la recommandation en cours sur le risque cardiovasculaire global.

The CNGE Scientific Advisory Board has taken note of the new recommendations issued by the French National Authority for Health (HAS) entitled “Therapeutic strategy for patients living with type 2 diabetes”, comprising 142 recommendations, including 9 rank A, 14 rank B, 27 rank C and 95 simple expert opinions¹.
This new recommendation underlines the importance of comprehensive management of patients with type 2 diabetes, with the aim of cardiovascular prevention, based on screening and management of the various cardiovascular risk factors (rank A). Non-pharmacological treatments are recommended for all patients, combined with promotion of physical activity (grade B) and personalized nutritional management (grade C).
Regardless of glycated hemoglobin (HbA1c) level, the following drug therapies are recommended:

• SGLT2 inhibitors (iSGLT2)* or GLP1 agonists (aGLP1)** are recommended for patients with a history of cardiovascular disease (grade A);
• iSGLT2 is recommended for patients with heart failure or chronic kidney disease (grade A);
• prescription of an iSGLT2 or aGLP1 may be considered in cases of high cardiovascular risk (grade B).

WHY USE METFORMIN AS FIRST INTENTION?

However, in this recommendation, metformin remains the 1^st-line treatment in all patients, in the absence of contraindication (grade C), despite the absence of formally demonstrated clinical benefit in first-line treatment on micro- and macrovascular complications in systematic reviews with meta-analyses^2,3. Furthermore, this strategy does not seem to be supported by medico-economic data, taking into account the cost of drugs in France, which would favour aGLP1 and iSGLT2⁴. Furthermore, in patients with cardiovascular disease, heart failure or chronic kidney disease, metformin is not recommended as 1^st-line therapy by other learned societies (American Society of Diabetology⁵, European Society of Diabetology⁶ and European Society of Cardiology⁷). The HAS recommendation can be explained by the fact that aGLP1 and iSGLT2 are not reimbursed as first-line monotherapy, even though these two active ingredients have marketing authorization (MA) as monotherapy in cases of intolerance or contraindication to metformin¹.

WHY IS THE HBA1C TARGET STILL SO STRICT?

Although it was not the main objective of this recommendation, HAS maintains the HbA1c target at 7% for the majority of patients, while pointing out that there is debate about the place of HbA1c as a relevant replacement criterion for the onset of complications in type 2 diabetes. The CNGE's Scientific Advisory Board had already noted that proposing HbA1c targets was not based on well-established scientific data⁸. This was confirmed by a systematic review recently published in JAMA of 12 meta-analyses, 3 of which showed that lowering HbA1c was associated with a reduced risk of cardiovascular events, but 9 of which provided contradictory evidence on the correlation between HbA1c variations and all-cause mortality, cardiovascular mortality, the occurrence of myocardial infarction, stroke and diabetes, stroke, heart failure, kidney disease, neuropathy and peripheral vascular events⁹. As a result, the recommendations of the American College of Physicians propose less stringent HbA1c targets, between 7% and 8%, for all patients¹⁰. This approach seems more logical, given the lack of evidence that stricter targets would benefit patients.
All in all, the CNGE's Scientific Advisory Board would like to emphasize that recent scientific data have been taken into account in this HAS recommendation, which places iSGLT2 and aGLP1 on the list of major drug therapies for type 2 diabetes, requiring these two classes to be given priority over other antidiabetic agents. In addition, it is worth remembering that statins and ACE inhibitors have a high level of evidence in terms of reducing morbidity and mortality in patients with type 2 diabetes at high cardiovascular risk¹¹. This new recommendation, which has been awaited for years, could help improve the management of patients with type 2 diabetes, particularly with regard to the risk of complications.
With this in mind, and in line with scientific data, the CNGE Scientific Advisory Board would like to see aGLP1 and iSGLT2 reimbursed as monotherapy, particularly in cases of established cardiovascular disease. New recommendations discussing the therapeutic targets for diabetes should be drawn up using the GRADE^12,13 method, for greater relevance and consistency with the current recommendation on overall cardiovascular risk.