La bronchiolite du nourrisson guérit spontanément dans plus de 95 % des cas, mais 2 à 3 % des enfants de moins d’un an dont 87 % sans facteurs de risques identifi és seraient hospitalisés pour bronchiolite sévère¹. Le 1er août 2023, la Commission de la transparence (CT)² a octroyé au nirsevimab (Beyfortus^®) un Service médical rendu (SMR) modéré et une Amélioration du service médical rendu (ASMR) mineure dans la stratégie thérapeutique de « la prévention des infections des voies respiratoires inférieures dues au VRS chez les nouveau-nés et les nourrissons avec ou sans facteurs de risque et non éligibles au palivizumab, au cours de leur première saison de circulation du VRS ». Depuis 1999, le palivizumab (Synagis^®) était disponible dans la même indication, mais exclusivement réservé aux nourrissons à haut risque de forme grave³.

Beyfortus^® et Synagis^® ne sont pas des vaccins, mais des anticorps monoclonaux préventifs de l’infection à VRS par immunité passive durant plusieurs mois. La principale diff érence pratique de Beyfortus^® vs Synagis^® est sa commodité d’emploi (1 injection vs ≥ 5).

L’AMM et le remboursement de Beyfortus^® reposent sur la publication de 3 essais randomisés conçus et fi nancés par le laboratoire AstraZeneca^® (parfois associé au laboratoire Sanofi^®) dans lesquels le laboratoire était impliqué dans l’analyse des données et la rédaction des articles et rapports d’essai.

Chez les nourrissons à haut risque de forme grave : Essai D5290C00003
Cet essai randomisé en double insu4 versus placebo a exclusivement inclus des nourrissons à haut risque de forme grave (prématurés en bonne santé âgés < 1 an). La randomisation a alloué 960 nourrissons au groupe nirsevimab et 484 au groupe témoin. Dans les 150 jours post-injection, il y a eu 25 (2,6 %) cas d’infections respiratoires basses à VRS symptomatiques (critère de jugement principal) dans le groupe nirsevimab et 46 (9,5 %) dans le groupe placebo : p < 0,001, nombre de patients à traiter (NNT) = 15, et 8 (0,8 %) hospitalisations pour infection respiratoire basse due au VRS dans le groupe traité et 20 (4,1 %) dans le groupe placebo (critère secondaire hiérarchisé) : p < 0,001, NNT = 31. Il n’y a pas eu de diff érence de tolérance globale et d’eff ets indésirables sévères entre les 2 groupes. Ces résultats sont signifi catifs uniquement pour la population des nourrissons à haut risque de forme grave.

Chez les nourrissons en bonne santé : Essai MELODY
Cet essai randomisé en double insu de phase III versus placebo5 a mesuré l’effi cacité et la tolérance du Beyfortus^® chez des nourrissons en bonne santé au cours de leur première saison d’épidémie de bronchiolite à VRS. Dans les 150 jours après l’injection, il y a eu 12 (1,2 %) infections respiratoires basses à VRS ayant nécessité une consultation médicale (critère de jugement principal) dans le groupe nirsevimab et 25 dans le groupe témoin (5 %) : p < 0,001, NNT = 27.

L’effi cacité de Beyfortus^® sur les infections respiratoires basses à VRS ayant nécessité une consultation des nourrissons à bas risque est bien démontrée. Cependant, l’effi cacité sur les hospitalisations n’est pas prouvée dans cette population, car les résultats doivent être interprétés avec prudence. En eff et, le protocole a été amendé pour mutualiser les résultats avec une seconde cohorte (exclusivement destinée à augmenter l’eff ectif pour identifi er les eff ets indésirables les plus rares) afi n d’obtenir un échantillon suffi sant pour conclure sur ce critère⁵. Dans les 2 cohortes de cet essai, les hospitalisations étaient un critère exploratoire.

Étude de tolérance chez les nourrissons à haut risque de forme grave : Essai MEDLEY
Cet essai randomisé en double insu⁶ a comparé la tolérance du nirsevimab à celle du palivizumab (objectif principal). Les auteurs ont inclus des nourrissons âgés ≤ 1 an à haut risque de forme grave (prématurés et ou atteints d’une cardiopathie congénitale avec altération hémodynamique ou d’une pathologie respiratoire chronique sévère). L’incidence des effets indésirables a été similaire entre les 2 groupes.

Commentaires
À la lumière des données scientifiques publiées, le conseil scientifique du CNGE constate que le Beyfortus^® est efficace sur les infections à VRS, mais que cette efficacité n’est pas démontrée (à ce jour) sur la réduction des hospitalisations dans la population générale des nourrissons à bas risque6. Une démarche de décision partagée avec les parents devrait s’appuyer sur un outil d’aide à la décision conçu par les soignants et les parents, et fondé sur des données scientifiques valides.
Les résultats de l’essai randomisé HARMONIE en « vraie vie » devraient être publiés en février 2024. Ces résultats sont très attendus, mais l’absence de procédure d’insu atténue fortement le niveau de preuve de cet essai.
Il est indispensable qu’une thérapeutique destinée à la population générale bénéficie d’une évaluation médico-économique et soit rigoureusement et scientifiquement évaluée dans la population dans laquelle elle est indiquée. Le CS sera attentif aux travaux en « vie réelle » pour :
– évaluer l’impact de ce médicament sur les hospitalisations des nourrissons à bas risque ;
– évaluer les effets indésirables sur une grande population ;
– mesurer le rapport coût/efficacité de ce traitement ;
– surveiller l’apparition d’éventuelles mutations du VRS (données du CNR).

Les mesures préconisées par la HAS⁸, mesures barrières, médicaments symptomatiques, désobstruction des voies aériennes supérieures, surveillance oxymétrique de pouls, fractionnement de l’alimentation et apport calorique suffisant sont des mesures éprouvées qu’il faut poursuivre dans la prise en charge des bronchiolites du nourrisson (kinésithérapie non préconisée⁸).

Bronchiolitis in infants is self-limiting in more than 95% of cases, but 2 to 3% of children under one year of age, 87% of whom have no identified risk factors, are hospitalised for severe bronchiolitis. bronchiolitis¹. On 1 August 2023, the Commission de la transparence (CT)² granted nirsevimab (Beyfortus^®) a moderate Medical Service Rendered (SMR) and a minor Improvement in Medical Service Rendered (ASMR) in the therapeutic strategy for the "prevention of lower respiratory tract infections due to RSV due to RSV in newborns and infants with or without risk factors and not eligible for palivizumab, during their first season of RSV circulation". Since 1999, palivizumab (Synagis^®) has been available for the same indication, but exclusively for infants at high risk of severe RSV infection. risk of severe disease³.

Beyfortus^® and Synagis^® are not vaccines, but monoclonal antibodies that prevent RSV infection by means of passive immunity for the duration of the infection. infection by providing passive immunity for several months. The main practical difference between Beyfortus^® and Synagis^® is its convenience. vs Synagis^® is its ease of use (1 injection vs ≥ 5).

The marketing authorisation and reimbursement of Beyfortus^® are based on the publication of 3 randomised trials designed and financed by the laboratory AstraZeneca® (sometimes in association with Sanofi^®), in which AstraZeneca^® was involved in the analysis of the data and writing the articles and trial reports.

In infants at high risk of severe disease: Trial D5290C00003
This randomised double-blind⁴ versus placebo trial exclusively included infants at high risk of severe form (healthy premature infants aged < 1 year). Randomisation allocated 960 infants to the nirsevimab group and 484 to the control group. In the 150 days post-injection, there were 25 (2.6%) cases of of symptomatic RSV lower respiratory infections (primary endpoint) in the nirsevimab group and nirsevimab arm and 46 (9.5%) in the placebo arm: p<0.001, number needed to treat (NNT)=15, and 8 (0.8%) hospitalisations for lower respiratory tract infection due to RSV in the treatment arm and 20 (4.1%) in the placebo arm in the placebo group (hierarchical secondary endpoint): p<0.001, NNT=31. There was no difference in overall tolerability and efficacy. and severe adverse events between the 2 groups. These results are significant only for the population of infants at high risk of severe disease.

In healthy infants: MELODY trial
This randomised, double-blind, phase III trial versus placebo⁵ measured the efficacy and safety of Beyfortus^® in healthy infants during their first season of RSV bronchiolitis epidemics. bronchiolitis epidemic. In the 150 days following injection, there were 12 (1.2%) low respiratory infections with respiratory infections requiring medical consultation (primary endpoint) in the nirsevimab group and 25 in the control group (5%): p<0.001, NNT=27.

The efficacy of Beyfortus^® on RSV lower respiratory infections requiring medical attention in low-risk infants is well established. low-risk infants. However, the efficacy on hospitalisations has not been in this population, as the results must be interpreted with caution. In fact, the protocol has been amended to pool results with a second cohort (exclusively intended to increase the effi the rarest adverse events) in order to obtain a sufficient sample size to conclude on this issue. sufficient to reach a conclusion on this criterion⁵. In the 2 cohorts of this trial, hospitalisations were an exploratory endpoint.

Tolerance study in infants at high risk of severe disease: MEDLEY trial
This randomised double-blind trial⁶ compared the safety of nirsevimab with that of palivizumab (primary endpoint). The authors included infants aged ≤ 1 year at high risk of severe disease (premature infants congenital heart disease with haemodynamic impairment or severe chronic respiratory disease). chronic respiratory disease). The incidence of adverse events was similar between the 2 groups.

Comments
In the light of published scientific data, the CNGE Scientific Advisory Board notes that Beyfortus is effective against RSV infections, but that this efficacy has not been demonstrated (to date) in terms of reduction in hospitalisations in the general population of low-risk infants⁶. A shared parents should be based on a decision-support tool designed by healthcare professionals and parents, and parents, and based on valid scientific data.

The results of the "real-life" HARMONIE randomised trial are due to be published in February 2024. These results are eagerly awaited, but the absence of a blinding procedure greatly attenuates the level of proof of this trial. of this trial.

It is essential that any treatment intended for the general population should benefit from a medico-economic evaluation and be rigorously monitored. be rigorously and scientifically evaluated in the population in which it is indicated. The SC will pay close attention to "real life" studies to :
- assess the impact of this drug on hospitalisations in low-risk infants ;
- evaluate adverse reactions in a large population;
- measure the cost-effectiveness of this treatment;
- monitor the appearance of any RSV mutations (CNR data).

The measures recommended by the HAS⁸ - barrier measures, symptomatic medication, upper airway deobstruction, oximetry monitoring, etc. - should be taken into account. upper airways, pulse oximetry monitoring, food splitting and adequate calorie intake are tried and tested measures that should be continued in the management of bronchiolitis (physiotherapy is not recommended⁸).